تساعد دراسة جديدة في تفسير سبب زيادة خطر التنكس العصبي وتلف المادة البيضاء في الدماغ بسبب وجود ApoE4 - وهو البديل الجيني الأكثر ارتباطًا بمرض الزهايمر.

اكتشف باحثون في كلية طب وايل كورنيل أن الخلايا المناعية في الدماغ والتي تسمى الخلايا البلعمية المرتبطة بالحدود (BAMs) هي مصدر لبروتين ApoE4 وتسهم في إتلاف الأوعية الدموية وأنسجة الدماغ، وفق ما نشره موقع ميديكال إكسبريس.

الوقاية من الزهايمر وعلاجه

قد تساعد الدراسة، التي نشرت في مجلة Nature Neuroscience، العلماء على تحديد طرق جديدة للوقاية من مرض الزهايمر أو علاجه لدى الأشخاص الذين يحملون جين ApoE4 وأشكال أخرى من أمراض الدماغ المرتبطة بالعمر.

إن جين APOE يشفر البروتين الدهني E (ApoE)، الذي يلعب أدوارًا عديدة في الدماغ، كما أن له عدة متغيرات شائعة (ApoE2 وApoE3 وApoE4)، حيث يزيد ApoE4 من خطر الإصابة بمرض الزهايمر بما يصل إلى 12 ضعفًا.

ويزيد ApoE4 من خطر تلف المادة البيضاء التي تسبب الخرف الوعائي، وهو السبب الثاني الأكثر شيوعًا للضعف الإدراكي بعد مرض الزهايمر.

ومع ذلك، فإن كيفية إحداث ApoE4 لهذه التأثيرات الضارة على الدماغ ليست واضحة تماما.

وقال المؤلف الرئيسي المشارك في الدراسة، لايبايك بارك، الأستاذ المشارك في أبحاث علم الأعصاب في معهد فيل فاميلي لأبحاث الدماغ والعقل في طب وايل كورنيل: "تشير دراستنا إلى الخلايا البلعمية المرتبطة بالحدود باعتبارها وسيطًا حاسمًا لهذه التأثيرات الضارة وتساعدنا على فهم كيف يمكن أن يساهم ApoE4 في إتلاف الأوعية الدموية والمادة البيضاء في الدماغ لدى المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر أو أشكال أخرى من أمراض الدماغ المرتبطة بالعمر".

قال أنطوان أنفري، مدرس علم الأعصاب في معهد أبحاث الدماغ والعقل، والمؤلف الأول للدراسة: "لقد أظهرنا سابقًا في نموذج آخر أن بروتين بيتا أميلويد الذي يتراكم في أدمغة مرضى الزهايمر يتفاعل مع مستقبل بروتيني على الخلايا العصبية في الدماغ".

يؤدي هذا إلى تفاعل متسلسل يتلف الأوعية الدموية، ويمنعها من إزالة الأميلويد، مما يؤدي إلى تنكس أنسجة المخ.

في دراستهم الأخيرة، أظهر الباحثون أن النماذج ما قبل السريرية التي تم تعديلها وراثيًا للتعبير عن متغير ApoE4 البشري أصيبت بتلف الأوعية الدموية والأنسجة في أدمغتها، في حين ظل أولئك الذين لديهم متغير ApoE3 الأكثر حميدة بصحة جيدة، ووجدوا أن الخلايا البدينة التي تحمل متغير ApoE4 تنتج جذور الأكسجين الحرة الالتهابية، والتي تلحق الضرر بالأوعية الدموية.

ونتيجة لذلك، يكون تدفق الدم اللازم لإزالة النفايات وإصلاح الضرر الذي يلحق بأنسجة المخ محدودًا.

ومن المثير للدهشة أنه عندما تمت إزالة الخلايا اللمفاوية المبطنة للدماغ لدى النماذج الحيوانية التي تحمل متغير ApoE4، لم تتعرض لهذه السلسلة الضارة.

وأظهرت الدراسة أيضًا أن الخلايا اللمفاوية المبطنة للدماغ ليست فقط الوسيط للضرر الذي يسببه ApoE4، بل إنها أيضًا مصدر ApoE4 المسبب للضرر.

وعليه، فإن تقليل التعبير عن ApoE4 في الخلايا اللمفاوية المبطنة للدماغ أدى إلى القضاء على التأثيرات الوعائية الضارة.

وقال الدكتور كوستانتينو ياديكولا، كبير مؤلفي الدراسة، ومدير ورئيس معهد أبحاث الدماغ والعقل، وأستاذ علم الأعصاب آن باريش تيتزيل في طب وايل كورنيل: "تظهر هذه النتائج أن BAMs هي المصدر والهدف لـ ApoE4 الضروري لتلف الأوعية الدموية".

وأكد الباحثون أيضًا أن ApoE4 وBAMs المنقولة إلى نماذج حيوانية لا تحتوي على متغير ApoE4 أصيبت بأضرار في الأوعية الدموية والأنسجة، وبدلًا من ذلك، أدى زرع BAMs من الحيوانات التي تحمل متغير ApoE3 إلى الحيوانات التي تحمل متغير ApoE4 إلى عكس الضرر".

وقد تساعد النتائج في تفسير سبب تعرض بعض المرضى لتورم ونزيف ضار في المخ عند علاجهم بأدوية الأجسام المضادة لإزالة الأميلويد مثل Lecanemab، وهو أحد المضاعفات الأكثر شيوعًا لدى المرضى المصابين بـ ApoE4. ويتطلب هذا المضاعف، المسمى بـ ARIA، إيقاف العلاج، مما يحد من فوائده في إبطاء تقدم مرض الزهايمر في مرحلة مبكرة.

إن فهم كيفية تعرض الأوعية الدموية لخطر أكبر لدى بعض المرضى قد يساعد العلماء على تطوير طرق لمنع هذا التأثير الضار من خلال قمع إنتاج ApoE4 بواسطة BAMs.

يعمل Iadecola وPark على تطوير مثل هذه التدخلات، لكنهما يحذران من أن هناك حاجة إلى المزيد من العمل قبل أن يتم تطبيق النتائج في العيادات.

في الوقت الحالي، يبحثون عن طرق لمنع المستقبلات التي تتوسط تلف الأوعية الدموية المرتبط بـ ApoE4 لتقليل أو منع التأثيرات الضارة لهذا المتغير الجيني على مسار إزالة بيتا أميلويد.